Ông sinh ngày 20 tháng 6 năm 1921 tại làng Đông Yên, phủ Bình Sơn; nay là xã Bình Dương, huyện Bình Sơn, tỉnh Quảng Ngãi.

Cha ông là Trần Tất Tố, làm nghề dạy học và làm thuốc. Ông có bốn anh em, trong đó người em út là nhạc sĩ Trần Thế Bảo.

Thuở nhỏ, ông học ở trường làng, trường huyện. Năm 15 tuổi, ông ra học tại trường Khải Định (tức Quốc Học Huế).

Sẵn tính ham thích thơ, lại được thi sĩ Huy Cận "chỉ vẽ"[2], nên Tế Hanh bắt đầu sáng tác. Năm 1938, 17 tuổi, ông viết bài thơ đầu tiên: "Những ngày nghỉ học".

Sau đó, ông tiếp tục sáng tác, rồi tập hợp thành tập thơ Nghẹn ngào. Năm 1939, tập thơ này được giải khuyến khích của Tự Lực văn đoàn.

Năm 1941, Tế Hanh và thơ của ông ("Quê hương", "Lời con đường quê", "Vu vơ", "Ao ước") được Hoài Thanh và Hoài Chân giới thiệu trong cuốn Thi nhân Việt Nam (xuất bản năm 1942).

Tháng 8 năm 1945, Tế Hanh tham gia Việt Minh, tham gia công tác văn hóa, giáo dục ở Huế, Đà Nẵng; và là Ủy viên giáo dục trong ủy ban lâm thời thành phố Đà Nẵng, sau khi Cách mạng tháng Tám thành công,

Từ năm 1949 cho đến năm 1954, ông ở trong Ban phụ trách Chi hội Văn nghệ Liên khu V.

Sau Hiệp định Genève, 1954, ông tập kết ra Bắc, công tác ở Hội Văn nghệ. Năm 1957, Hội nhà văn Việt Nam thành lập, Tế Hanh tham gia Ban Biên tập tuần báo Văn của Hội, và nhiều năm, ông còn là Ủy viên chấp hành và Ban thường vụ của hội.

Năm 1996, ông được tặng Giải thưởng Hồ Chí Minh về văn học nghệ thuật đợt I[3]

Vào những năm 80, ông bị đau mắt và mắt ông mù dần. Từ đó ông bệnh liệt giường lúc mê lúc tỉnh. Ông qua đời vào lúc 12 giờ ngày 16 tháng 07 năm 2009 tại Hà Nội sau nhiều năm chống chọi với căn bệnh xuất huyết não [4].